题目：海马NMDA受体与NPY在慢性应激性抑郁发生中的作用及其关系

抑郁症是一种慢性、高发病率、高复发率的情感障碍性综合症。各种应激性生活事件是抑郁症的明显促发因素，对动物进行长期慢性的应激性刺激，诱发其情绪行为变化，可以模拟人类抑郁症的发生。目前慢性不可预见性温和应激(chronic unpredictable mild stress, CUMS)抑郁模型被国内外广泛应用，用于进行抑郁症发病机制以及抗抑郁药物的药理学研究。海马与情感、情绪紧密相关，它富含各种兴奋性神经递质及受体，是参与应激反应的最重要脑区，也是最易造成应激损伤的主要靶器官，所以，海马在抑郁症的研究中备受关注。研究表明，抑郁症的发生与应激导致了N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受体过度激活有关，而神经肽Y(Neuropetide, NPY)对神经元具有保护作用，能够抗应激导致的抑郁。并且，NPY抗焦虑和抗抑郁作用是通过NPY-Y1受体来介导的。但已有的研究都只停留在对谷氨酸(glutamic acid, Glu)或NMDA受体与抑郁症的关系以及NPY与抑郁症关系的探索，而对在慢性不可预见性应激条件下，海马中NMDA受体与NPY之间的关系仍然尚未清晰。应激性抑郁的发生是否与CUMS诱发Glu过量释放从而过度激活了NMDA受体，最终导致NPY表达量下降有关；NPY是否通过NPY-Y1受体来发挥抗抑郁作用等还不明确。为了证明以上假设，我们通过建立CUMS抑郁动物模型，海马微量注射NMDA受体激动剂NMDA、NMDA受体阻断剂MK-801及NPY-Y1受体阻断剂GR231118，然后用糖水偏好测试、敞箱实验和强迫游泳测试等方法观测动物行为学表现，并检测大鼠海马齿状回(dentate gyrus, DG) 和CA3区的NPY表达的变化，探讨在应激性抑郁发生中Glu的NMDA受体与NPY的关系，为抑郁症发生机制的研究提供新的思路。
结果：体重变化率和行为学结果显示①在慢性应激的21天中，对照组大鼠的体重增长明显。CUMS组大鼠体重增长缓慢，且在第3周体重增长率开始下降，与对照组相比较有极显著性差异(P。并且与对照组大鼠相比，CUMS组大鼠的糖水偏爱率，水平运动得分，垂直运动得分以及修饰得分都显著的低于对照组(P，游泳不动时间与对照组相比则有明显延长(P。②与对照组相比，注射NMDA组和GR231118组大鼠的体重增长迟缓。在行为学测试中，除NMDA组大鼠的垂直运动得分与对照组相比较有显著性降低(P外，其它行为学数据与对照组相比较都有极显著性差异(P，与CUMS组类似。③MK-801+CUMS组大鼠的体重有明显的上升趋势，与CUMS组大鼠相比有极显著性差异(P。并且注射MK-801后明显改善了CUMS引起的各种抑郁样行为变化，各项行为学测试数据都与对照组无显著性的差异，与CUMS组相比有极显著性差异(P。④与MK-801组相比，GR231118+CUMS+MK-801组大鼠的体重增长率有极显著性的差异(P，接近于CUMS组。行为学测试中，除修饰得分与MK-801+CUMS组相比有显著性的降低(P外，其它行为学数据都是极显著性的差异(P)。说明NPY-Y1受体阻断剂GR231118能抑制MK-801的抗抑郁作用。
免疫组织化学结果显示：①与对照组大鼠脑片相比，CUMS组海马DG区与CA3区的NPY表达量均有极显著性的降低(P。②与CUMS组大鼠脑片相比，MK-801+CUMS组海马DG区与CA3区NPY的表达量均有极显著性的升高(P。③NMDA组大鼠海马DG区与CA3区的NPY表达量与对照组相比有极显著的降低(P；而与CUMS组相比较都无显著性差异。
结论：CUMS组、海马微量注射NMDA或NPY-Y1受体阻断剂GR231118组的大鼠都表现出了抑郁样行为变化，海马NPY表达量显著降低；海马微量注射MK-801后能明显改善慢性应激引起的抑郁样行为，并使海马NPY的表达量增加。建模并且联合注射GR231118与MK-801后，GR231118可以显著减弱MK-801的抗抑郁能力。以上结果表明，CUMS可能通过使谷氨酸过量释放，NMDA受体过度激活，然后抑制NPY的表达，从而导致抑郁发生。NPY抗抑郁作用主要是通过Y1受体实现。