题目：铜、锌离子与Aβ多肽键合模式的理论研究

阿尔茨海默病(AD)，又称老年痴呆症，是发生在老年期及老年前期的一种原发性、退行性脑病，指的是一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、情绪等方面的障碍。AD患者主要的病理学特征之一是产生老年脑斑，老年脑斑 (SP) 的主要成分是淀粉样b多肽 (Ab)。研究表明在AD患者大脑中淀粉样Ab多肽逐渐聚集、纤维化并与其它相关蛋白质、聚糖等共沉淀形成老年脑斑。老年脑斑具有神经毒性，它的扩展将导致神经元萎缩、坏死。许多金属离子如Cu2+、Fe3+、Ca2+、Zn2+、Al3+等，在人体的生理以及新陈代谢包括神经细胞代谢过程中起到重要作用，其代谢异常可能会引起多种疾病。这些金属离子通过作用于Aβ多肽沉积和SP 形成与老年痴呆症的发病相关。至于铜、锌离子造成的Aβ多肽聚集的分子机制，被普遍认为是金属离子引发了Aβ多肽形成的β-折叠片之间的分子间交联。并且一些实验也表明Aβ多肽的沉积是通过与金属离子，特别是铜、锌离子异常的螯合引起的。本论文采用量子力学和分子力学结合(QM/MM)的方法。利用Gaussian03程序包里的ONIOM方法，我们将所要研究的体系分为两部分，活性中心部分采用DFT方法，其余部分采用了分子力学的方法研究。主要研究了过渡金属离子对阿尔茨海默病的作用机制。本论文的研究内容包含：铜离子与Aβ多肽可溶键合模式的QM/MM研究，Aβ多肽与锌离子键合模式的理论研究。主要的内容和结论概括如下： 1. 以Aβ多肽上组氨酸(His)咪唑环上的N原子为主要的键合位点，在ONIOM(B3LYP: UFF)水平上，研究了铜离子与Aβ多肽的可溶键合模式，分别研究了铜离子与Aβ多肽上3N1O、2N2O、3O1N三种配位可能形成的化合物的结构、稳定性和振动频率。计算结果表明：铜离子与Aβ多肽链组氨酸咪唑环上的Nτ形成的化合物的结构要比与Nπ原子形成的化合物结构更稳定。表明了铜离子与Aβ多肽的键合最主要的键合位点是His(Nτ)。 2. Aβ多肽与锌离子可能键合模式，以H6、H13、H14上的N原子和侧链上的O原子为配体，主要研究了锌离子与Aβ多肽单链可能形成的四配位化合物及锌离子与Aβ肽多链间的键合模式。在ONIOM(B3LYP: UFF)水平上优化了他们的结构、稳定性和振动频率。结果表明：Aβ多肽的His和Tyr残基是锌离子键合的主要位点；锌离子诱导Aβ多肽的聚集是通过锌离子以His13(Nτ)-Zn- His14(Nτ)桥连相邻的Aβ多肽链，从而导致肽链间发生交联而聚集。 关键词：阿尔茨海默病(AD)， 铜离子， 锌离子， Aβ多肽， ONIOM方法, QM/MM方法