题目：IL1RAPL1基因与认知能力的相关性研究

白介素1受体辅助蛋白基因1 (Interleukin 1 Receptor Accessory Protein-like Gene 1，IL1RAPL1)属于与精神发育迟滞（Mental Retardation，MR）相关的基因。该基因编码的蛋白质属于L-1受体家族成员之一，并与IL-1受体辅助蛋白（IL-1 Receptor Accessory Proteins，IL-1RACPs）具有较高的相似性。以X连锁精神发育迟滞（X-linked Mental Retardation，XLMR）患者为对象的研究结果虽提示该基因的功能丧失或非正常表达与人类MR有关，但对该基因的正常多态性与人类认知能力的关系还未确定。此外，对IL-1RACPs的生物学功能及其认知功能的研究结果已显示参与在IL-1信号通路之中的IL1RAPL1基因对人类认知能力可能具有潜在的影响，但仍需要寻找不同的证据加以确定。
本研究以秦巴山区随机抽样的6~14岁汉族儿童为研究对象，用中国修订的韦氏儿童智力量表（Chinese Wechsler Intelligence Scales for Child，CWISC）测得的智商（Intelligence Quotient，IQ）和分析出的各因子智商（Factor IQ）作为评估儿童的一般认知能力和特殊认知能力的数量性状，用精神运动功能测验测得的成绩评估儿童的精神运动控制能力的数量性状，采用关联分析方法，探讨了IL1RAPL1基因上的四个遗传标记位点的多态性与儿童认知能力的相关性。此外，还通过鼠类同源基因Il1rapl脑表达区域以及不同学习记忆能力大鼠Il1rapl基因脑表达水平的比较分析，进一步探讨了该基因对认知能力影响的可能机制。研究结果如下：
1、在IL1RAPL1基因的第2、第3内含子中选择的两个微卫星标记位点DXS1218和DXS9896杂合度高，Het分别为0.8959、0.8586，在秦巴山区6~14岁儿童样本中符合HWE平衡(P>0.05）。
关联分析结果显示，DXS1218位点多态性不仅与儿童的一般认知能力（包括总IQ、言语IQ、操作IQ）显著关联（P<0.01），还与儿童的特殊认知能力中的记忆与注意能力显著关联（P<0.05）。分析表明，该位点的CA重复范围在255-259bp的等位基因个体表现了较高的一般认知能力和记忆注意能力，而CA重复范围在273-277bp的等位基因个体表现了较低的一般认知能力及记忆与注意能力。
DXS9896位点多态性仅与儿童的记忆注意能力显著关联（P<0.05），与一般认知能力和其它特殊认知能力无关联（P>0.05）。进一步分析表明，该位点ATAG重复范围在204-212bp的等位基因个体表现有较强的记忆与注意能力。
2、在IL1RAPL1基因的第2内含子中选择了比微卫星位点有更高指示度的 rs12847959SNP位点，该位点杂合度高（Het=0.4872）且符合HWE平衡（P>0.05）。关联分析结果显示，该位点多态性与儿童一般认知能力无显著相关性（P>0.05），但与儿童的三类特殊认知能力，即记忆注意能力、言语理解能力和知觉组织能力均显著关联（P<0.05）。此外，rs12847959位点纯合体CC（XCXC或XCY）个体表现了较强的记忆注意能力、言语理解能力和知觉组织能力。
在IL1RAPL1基因的第2外显子中选择的rs6526806SNP位点杂合度低（Het=0.1804）且不符合HWE平衡（P<0.05）。在该位点基因型与认知成绩的关联分析中，位点多态性未显示出与儿童认知能力的相关性（P>0.05）。
3、IL1RAPL1基因中的DXS1218、DXS9896、rs6526806、rs12847959遗传标记位点多态性与儿童精神运动功能均无相关性（P>0.05）。
4、对大鼠同源基因脑表达研究结果显示，Il1rapl基因主要在海马及齿状回、嗅周皮层、梨状皮层等与记忆注意有关的脑区域中表达，并且不同学习记忆能力大鼠Il1rapl基因在这些脑区表达的mRNA水平存在显著差异（P<0.01）。
本研究在样本选择、样本量大小、认知测验的质量控制、遗传标记选择与实验分析等多方面具有可靠性。其总体研究结论为：IL1RAPL1基因的多态性对人的认知能力的影响主要在记忆、注意能力方面，但对人的精神运动控制能力没有影响。IL1RAPL1基因对人的认知能力影响的脑机制，可能是由个体表达水平的差异所导致，这种影响在基因转录的mRNA阶段就已发挥作用，因此很可能在IL1RAPL1基因前部的调控区存在着影响基因转录的功能多态位点或其它相关的因素。
本研究结果首次为IL1RAPL1基因多态性与人的认知能力的相关性提供了证据和提出了可能的机理。其创新性主要体现在四个方面：
1、以MR患者为对象对IL1RAPL1基因与人类MR的相关性虽多有研究，但对该基因的正常多态性与人的认知能力的关系研究未见报道，本研究尚属首次；
2、秦巴山区相对封闭，当地人群婚配圈小，对外的基因交流少，是一个相对隔离的群体。因此，本研究在人群样本的选择上也具有明显的独特性；
3、以鼠类为材料对IL1RAPL1基因的动物同源基因脑表达区域的研究已有报道，但对其表达水平与动物认知行为的关系研究仍少有报道，本研究在国内尚属首次；
4、以动物为材料对MRX相关基因认知功能研究一般采用基因敲除法或基因阻断法，少有用认知成绩差异显著的动物作为材料研究在整体基因组正常情况下基因与认知的关系。因而，本研究在动物模型建立方面也具有一定的方法特殊性。